Equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro de medicamentos multifuentes: estudio de casos de amoxicilina, doxiciclina y fluconazol en Lima, Perú / Therapeutic equivalence evaluated by in vitro studies of multisource pharmaceutical products: case studies of amoxicillin, doxycycline and fluconazole in Lima, Peru

RESUMEN El objetivo del estudio fue determinar la equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro de cuatro marcas de medicamentos conteniendo amoxicilina, doxiciclina y fluconazol adquiridos en establecimientos farmacéuticos de Lima Metropolitana y establecer su intercambiabilidad con un producto de referencia (PR). Se empleó un método validado de espectrofotometría ultravioleta visible para determinar el perfil de disolución. El factor de similitud (f2) se utilizó para establecer la equivalencia terapéutica, considerándose equivalentes si los valores de f2 se encontraban entre 50 y 100. Para doxiciclina los cuatro medicamentos fueron equivalentes in vitro al PR, para amoxicilina sólo dos medicamentos fueron equivalentes in vitro al PR y para fluconazol ninguno fue equivalente in vitro al PR. Se concluye que algunos medicamentos de amoxicilina y fluconazol que circulan en el mercado nacional no cumplen con la equivalencia terapéutica evaluada mediante estudios in vitro; es decir, no son intercambiables.

ABSTRACT The objective of the study was to determine the therapeutic equivalence evaluated through in vitro studies of four brands of drugs containing amoxicillin, doxycycline, and fluconazole purchased at pharmaceutical facilities in Metropolitan Lima, and to establish their interchangeability with a reference product (RP). A validated method of visible ultraviolet spectrophotometry was used to determine the dissolution profile. The similarity factor (f2) was used to establish the therapeutic equivalence, being considered equivalent if the values of f2 were between 50 and 100. For doxycycline, the four drugs were equivalent in vitro to the RP; for amoxicillin, only two drugs were equivalent in vitro to the RP; and for fluconazole, none was equivalent in vitro to the RP. It is concluded that some amoxicillin and fluconazole drugs circulating in the national market do not meet the therapeutic equivalence assessed by in vitro studies; in other words, they are not interchangeable.

Interacciones moleculares de un flavonoide prenilado con transportadores de antimicóticos dependientes de ATP / Molecular interactions of a prenylated flavonoid with ATP-depending antimycotic transporters

Uno de los principales mecanismos para la resistencia de Candida albicans a azoles es la sobreexpresión de transportadores que extruyen los fármacos antimicóticos y disminuyen su concentración intracelular. Anteriormente nuestros laboratorios habían informado que el flavonoide prenilado 2', 4'-dihidroxi - 5'-(1'''-dimetilalil)-6-prenil pinocembrina (6PP) inhibe en forma competitiva los transportadores cdr, dependientes del ATP, además de ser antimicrobiano per se. En este trabajo realizamos estudios bioinformáticos para analizar los posibles sitios de interacción molecular estereoespecífica del 6PP, fluconazol y adenosín trifosfato (ATP) con los transportadores cdr1 y cdr2. Se confeccionaron los modelos tridimensionales de los ligandos y de los transportadores a través de estudios de homología de datos respecto de otras macromoléculas. Se calculó la variación de energía libre de Gibbs ( G) asociada a 45 modelos de interacción molecular y se estudiaron cdr1 y cdr2 en formacomparativa, dada su similitud estructural. Se seleccionaron los modelos más probables desde el punto de vista termodinámico. El 6PP y el fluconazol podrían competir de diversas maneras por un sitio estereoespecífico que atraviesa la membrana de la levadura. Este sitio, numerado como 1, fue estudiado exhaustivamente, es común a los transportadores cdr1 y cdr2 y aporta selectivamente distintosaminoácidos. Entre estos últimos, los de mayor participación en los modelos de interacción fueron, en cdr1 y cdr2, respectivamente: PHE 754,756 y TYR 747,749 . Se seleccionaron los 9 mejores complejos formados por cada ligando, de acuerdo a su energía de afinidad decreciente (en KJ/mol en mejor modelo de cdr2: 6PP = -9,3; fluconazol = -6,8). Además el flavonoide prenilado competiría con el ATP en el dominio citosólico y con menor probabilidad lo imitaría el fluconazol ( G en KJ/mol en mejor modelo de cdr2: 6P P= -8,2, ATP = -7,6; fluconazol = -6,7)...

Comparison of microbiological assay and HPLC-UV for determination of fluconazole in capsules / Comparação de ensaios microbiológicos e CLAE-UV para determinação de fluconazol em cápsulas

The development of a specific agar diffusion bioassay for the quantitative determination of fluconazole formulated in capsules was carried out using a strain of Candida albicans ATCC 18804 as the test organism. A prospective validation of the method showed adequate linearity (r²=0.9995), precision (R.S.D. = 4.0 percent for intra-day and 4.5 percent for inter-day precision) and accuracy (mean recovery = 102.9 percent). High performance liquid chromatography was chosen as a comparison method for the fluconazole determination. The contents of fluconazole determined by both methods, for four capsule samples, showed a strong correlation, confirmed by Pearson's correlation coefficient value (r = 0.9884). The bioassay is a suitable method for both research and pharmaceutical industry laboratories.

Este trabalho visou ao desenvolvimento e validação de um método microbiológico por difusão em ágar para quantificação de fluconazol em cápsulas utilizando o isolado Candida albicans ATCC 18804 como reagente biológico. O método foi validado e foi verificada linearidade (r²=0,9995), precisão (D.P.R. = 4.0 por cento para precisão intra-dia e 4,5 por cento para precisão inter-dia) e exatidão (recuperação média = 102,9 por cento). Concomitantemente, foi realizado o doseamento de fluconazol nas cápsulas por meio de cromatografia líquida de alta eficiência. Os teores encontrados por ambos os métodos demonstraram alta correlação, confirmada pelo Coeficiente de Correlação de Pearson (r = 0,9884). O ensaio microbiológico desenvolvido pode ser considerado ferramenta valiosa tanto para a pesquisa científica quanto para a rotina da indústria farmacêutica.

Antifungal susceptibility testing: Progress and future developments

The establishment of a standardized broth reference method for antifungal susceptibility testing of yeastshas opened the door to a number of interesting and useful developments. The adaptation of the reference macrodilution method to a microdilution method has significantly increased the clinical utility of antifungal susceptibility testing, and both methods are now included in the NCCLS document M27-A. The publication of quality control limits for five antifungal agents, coupled with the estabilisment of interpretive MIC breakpoints for three agents, provides useful parameters to survey clinical isolates of Candida and other yeast species. Adaptations of the M27 microdilution method for testing molds has also proved feasible. These developments have made it possible for a number of recent studies designed to expand the capabilities of laboratories to perform antifungal susceptibility testing and to enhance our understanging of trends in antifungal susceptibility. The availability of reference methods also provides a useful touchstone for the development of commercial products that promise to be more user friendly and to further improve test standartization. Products in varying stages of development include two colorimetric microdilution methods (Sensititre and KPI) and the Etest stable gradient MIC method. Preliminary data indicate that these methods are viable alternatives to the reference method for testing of yeasts. Furthermore, Etest may also prove useful for testing molds. Future expectations for antifungal susceptibility testing includes improved ability to detect amphotericin B resistence, development of an NCCLS document for susceptibility testing of molds, and application of these methods for testing dematophytes. Incorporation of antifungal susceptibility testing methods into the clinical trials of new antifungal agents will facilitate the establishment of clinical correlates and further enhance the clinical utility of antifungal susceptibility testing.

Avaliação da bioequivalência de formulações do mercado nacional contendo fluconazol / The assessment of the biopharmaceutical bioequivalence from the national market containning fluconazole

O fluconazol é um fármaco antifúngico utilizado na prevenção e tratamento de infecções micóticas. Atualmente, no mercado brasileiro, vários laboratórios farmacêuticos comercializam produtos a base de fluconazol na forma de cápsulas de 150 mg. Estes produtos são considerados similares e, portanto teoricamente intercambiáveis, por conterem o mesmo princípio ativo nas mesmas dosagem e forma farmacêutica. No entanto, não existem estudos atestando a bioequivalência entre eles. Pretendeu-se, nesse trabalho, realizar avaliação biofarmacotécnica in vitro (cinética da dissolução) e in vivo (bioequivalência) de duas formulações do mercado nacional contendo fluconazol: Zoltec© 150 mg (laboratórios Pfizer Ltda.), considerado produtos referência (R) e Fluconazol© 150 mg (Laboratórios Sintofarma S.A.), considerado produto teste (T)...

The comparative bioavailability of a generic and the innovator fluconazole preparations in healthy Thai volunteers.

We studied the pharmacokinetics and compared the oral bioavailability of the "generic" (Biozole, Biolab Company, Thailand) and the "innovator" (Diflucan, Pfizer Incorporation, U.S.A.) fluconazole preparations in 12 healthy Thai volunteers. A 200 mg single oral dose of each preparation was given to the subjects in a randomized double-blind 2-period crossover design with 2 weeks washout period. Blood samples were collected just before and at 0.5, 1, 2, 2.5, 3, 4, 24, 48, 56 and 72 hours after drug administration. Serum fluconazole concentrations were determined by using high performance liquid chromatography. Individual concentration-time profiles and the pharmacokinetic parameters were analyzed by the noncompartmental pharmacokinetic method [TOPFIT, a pharmacokinetic data analysis program]. The pharmacokinetic parameters (Tmax, Cmax, Vd, Cl) of fluconazole in Thai healthy volunteers were comparable to those values observed in Caucasian subjects. The relative bioavailability of the generic Biozole was 102.38 +/- 9.79 per cent of Diflucan. The means and 90 per cent confidence intervals (90% CI) of the [Biozole/Diflucan] ratio of AUC0-72, AUC0-inf and Cmax were 1.02 (0.98-1.06), 0.99 (0.95-1.03) and 1.13 (1.03-1.25), respectively. These values were well within the acceptable bioequivalence ranges of 0.8-1.25 proposed by the US FDA. The means and 90 per cent CI of Tmax differences [Biozole-Diflucan] were -0.46 [(-1.03)-(0.12)]. This value was outside the stipulated bioequivalence range of +/- 0.41 h (+/- 20% of the Tmax of the reference formulation). Nevertheless, the Tmax difference was not expected to be related to the differences in safety and efficacy of the drug. Hence, Biozole and Diflucan were bioequivalent with respect to the extent of absorption (AUC), and the Cmax, and could be used interchangeably.

Fluconazol oral 150 mg semanal en el tratamiento de pacientes con tinea corporis o tinea cruris / Oral fluconazole 150 mg weekly in the treatment of patients with tinea corporis and tinea cruris

Cincuenta y tres pacientes (31 hombres y 22 mujeres) entre 13 y 70 años de edad completaron el estudio. Un paciente fue excluido para la evaluación clínica por falla en el aislamiento del patógeno, pero fue incluido en el análisis de tolerancia. Dieciocho pacientes (35 por ciento), presentaron ambas patologías (tiña corporis y cruris). El T.rubrum fue el dermatofito más frecuentemente aislado (83 por ciento) y luego el E.flucossum en el 13 por ciento. El cluconazol se administro a razón de una cápsula (150 mg) por semana. Sesenta y cinco por ciento de los pacientes recibieron 3 semanas de tratamiento; 25 por ciento recibieron 4 semanas, 8 por ciento 2 semanas y sólo 2 pacientes recibieron 5 semanas. Se observó cura clínica y micológica en el 86 por ciento de los pacientes. Tres pacientes presentaron efectos adversos moderados durante el tratamiento (náuseas, palpitaciones y resequedad de los labios). El fluconazol fue efectivo y bien tolerado para pacientes con t.corporis, cruris o ambos

Pruebas de sensibilidad in vitro para levaduras: evaluación de un micrométodo / In vitro susceptibility tests for yeasts: evaluation of a micromethod

Se evaluó un micrométodo para la realización de pruebas de sensibilidad de levaduras frente a antifúngicos, basado en el macrométodo en medio líquido estandarizado por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing. En este trabajo se compararon ambos métodos utilizando 6 cepas de referencia de diferente sensibilidad a los siguientes antifúngicos, anfotericina B (AMB), flucitosina (5FC), fluconazol (FCZ), itraconazol (ITZ), ketoconazol (KTZ) y miconazol (MCZ). Se observaron variaciones de sólo 1 ó 2 diluciones entre los resultados de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) obtenidas con las dos técnicas. Asimismo, se compararon las lecturas visuales de CIM por micrométodo con las mediciones turbidimétricas del crecimiento en distintas concentraciones de antifúngicos frente a 47 aislamientos de Candida albicans. Existió una correlación significativa (p<0.001) entre CIM visual y la inhibición del 80 por ciento de crecimiento determinada por turbidimetría con AMB, 5FC, FCZ, ITZ y MCZ; en cambio no hubo correlación alguna para KTZ (p=1.00)

Profilaxis de la candidiasis orofaríngea en pacientes con terapia antineoplásica. Estudio doble ciego comparativo con fluconazol vs placebo

OBJETIVO: demostrar la eficacia y seguridad del fluconazol en la profilaxis de la candidiasis orofaríngea en pacientes con neoplasia hematológica e inmunosuprimidos médicamente. DISEÑO: estudio doble ciego, prospectivo, comparativo con placebo. UBICACION: consulta externa de las instituciones que que participaron. PACIENTES: 53 pacientes ambulatorios con neoplasia hematológica, sin candidiasis orofarígea, comprobada por microbiología, a los cuales se les iniciaba ciclo terapéutico con antineoplásicos. INTERVENCION: doble ciego al azar; administración de 10 ml de jarabe en dosis única diaria conteniendo 50 mg de fluconazol o excipientes, durante todo el período de tratamiento antimicótico tópico o sistémico asociado. PRINCIPAL RESULTADO A EVALUAR: evitar la candidiasis orofarígea. RESULTADOS: 53 pacientes estudiados; 26 recibieron fluconazol y 27 placebo, CLINICA:ninguno de los pacientes que recibieron fluconazol presentó cuadro clínico durante tratamiento; cuatro de los que recibieron placebo sí la presentaron (p<0.02 en favor de fluconazol); adicionalmente, una paciente presentó candiduria y cuadro séptico, obligando a abrir el código. Fue tratada con fluconazol parenteral y curó en corto tiempo. MICROBIOLOGIA: frotis pretratamiento: un paciente colonizado en el grupo placebo (X²=no significativo); postratamiento, cuatro pacientes del grupo placebo tenían presencia de levaduras (P<0.05,en favor de fluconazol). Solo uno de los cultivos pretratamiento se apreció crecimiento, uno de ellos masivo (p<0.05,en favor de fluconazol). SEGURIDAD : cuatro pacientes presentaron eventos adversos. Tres fueron en el grupo que recibió fluconazol, uno de los cuales presentó vómito severo que obligo a la suspensión del tratamiento; otro, disnea moderada asociada a obstrucción de vías aéreas por reacción anafiláctica relacionada con administración concomitante de penicilina, y otro ictericia leve, que cedió espontáneamente al suspender el tratamiento. El otro paciente, que estaba recibiendo placebo, presentó dolores abdominales, tipo cólico, posiblemente relacionados con el empleo concomitante de un antiparasitario. CONCLUSIONES : el fluconazol en dosis única diaria de 50 mg durante el período de terapía inmunosupresora, demostró ser eficaz como profiláctico de la candidiasis orofaríngea, además de fácil cumplimiento por el paciente y muy bien tolerado.